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结直肠癌(CRC)是工业化国家中第三大常见的癌症,也是癌症相关死亡的第三大主要原因。了解CRC的发生发展相关机制对于该疾病治疗策略的改善至关重要。
线粒体作为健康细胞的一个强大动力,在肿瘤细胞中,线粒体产生的能量较少,且代谢重编程已成为癌症的一个早期标志。因此,研究正常细胞与癌细胞之间的代谢差异,有利于探索新型的治疗策略。
既往研究显示,靶向线粒体的PINK1是线粒体自噬的一个关键调节因子,通过线粒体自噬能够选择性的清楚受损的线粒体。目前线粒体缺陷越来越多的被发现与包括CRC在内的各种疾病的发生相关。然而,PINK1依赖性线粒体自噬如何参与CRC的代谢调控仍有待研究。
在该研究中,通过挖掘Oncomine肿瘤芯片数据库,研究人员发现,相比于正常结肠,CRC组织中PINK1的表达水平下调。此外,在两个结肠炎相关的CRC小鼠模型中,抑制PINK1会增加结肠肿瘤的发生,这说明PINK1在CRC中起着抑癌作用。
CRC小鼠模型中PINK1的缺失促进结肠癌的发生
进一步的研究显示,在鼠结肠肿瘤细胞中过表达PINK1或通过激活p53信号通路来促进线粒体自噬的发生、糖酵解的减少和线粒体呼吸的增加。相比之下,敲除PINK1会减少细胞凋亡、增加糖酵解反应,并减少线粒体呼吸以及p53信号。有趣的是,在体水平过表达PINK1会增加细胞凋亡的发生并抑制移植瘤的生长。
代谢组学分析显示,在PINK1过表达的肿瘤中,乙酰辅酶A(acetyl-CoA)的水平显著降低,其部分是由PDHK1-PDHE1α通路的激活所引起的。令人惊讶的是,采用醋酸盐处理小鼠模型可增加乙酰辅酶A的水平并挽救PINK1抑制性肿瘤的生长。重要的是,敲除PINK1会同样增加移植瘤的生长和以及乙酰辅酶A的产生。
PINK1抑制结肠癌生长的相关模型
总而言之,线粒体蛋白PINK1能够通过代谢重编程和减少乙酰辅酶A的产生来抑制结直肠癌的生长。
原始出处:
Yin, K., Lee, J., Liu, Z. et al. Mitophagy protein PINK1 suppresses colon tumor growth by metabolic reprogramming via p53 activation and reducing acetyl-CoA production. Cell Death Differ (15 March 2021).
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