药物治疗是 DPNP 的根本治疗手段[2]，个中中枢神经体系(CNS)钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂被国表里指南/共鸣列为一线治疗药物，包含加巴喷丁和普瑞巴林[3,4]，但国内均未获准用于治疗 DPNP。因为缺乏合适的镇痛药物，数切切患者饱受苦楚悲伤之苦。研发一种服用简便、安然高效、无成瘾性的镇痛药，就成为压在中国药物研发工作者身上的千斤重担。

同为 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂，国内首家拥有自立常识产权的 1 类神经痛治疗新药——HSK16149——已由海思科医药集团研发成功。2022 年 10 月，国度药品监督治理局(NMPA)受理了 HSK16149 DPNP 适应证的新药临盆上市申请(NDA)，今朝尚在技巧审评中。

小分子镇痛药物研发是九逝世平生的险途，不少药企折戟于这一赛道。而冲破重围的 HSK16149 有望成为国内开创性用于治疗 DPNP 的 1 类新药。在岁末岁首年代，HSK16149 也交出本身的「小我总结」。一路来听它讲讲吧!

图 2 我的起效剂量 VS.「大年夜哥」[6]

我的前传：道阻且长、前辈折戟，创造者提议十年冲锋

人物咭片

注：IND：新药临床实验申请;CDE：药品审评中间

我叫 HSK16149，来自 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂家族。镇痛是我们家族与生俱来的任务。而我自出身起，就立志赞助 DPNP 患者减轻苦楚，使他们回归正常生活。

在我来到这个世界前，我出身国外的老大年夜哥普瑞巴林曾作为首个被美国认证可用于治疗两种以上神经痛的药物而入选《时代》周刊评选的「2007 十大年夜医学进步之一」[5]，风光一时无两。可惜，它作为领跑镇痛界的种子选手，来到我的故国却老是不服水土，没能经由过程临床实验的考验，最终未能实现 DPNP 适应证获批，铩羽而归。

我们镇痛界的其他前辈也存在各自的局限，不是不良反响较大年夜(如三环类抗抑郁药)，就是有成瘾性(如阿片类镇痛药)，不克不及完全解决患者的实际需乞降临床困境[2,3]。此时，我的创造者灵敏地察觉到，破局的欲望依然在我们钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂家族，我们不仅可以针对神经痛的发病机制阻断痛觉旌旗灯号，还具有优胜选择性、耐受性，且不易成瘾[2-5]。

我的出世：迷雾重重，拨云见日，并三环笼状构造炼成了

听我的哥哥姐姐们讲述，我来到这个世界的过程是一段艰辛旧事。起首，我们这一支家庭成员体重(分子量)都太小了，只有 200 阁下，可供研究、设计和修改的靶点太少。彼时，可以或许参考的药物化学文献也很少，可总结的药物构效关系(SAR)极其有限，须要投入大年夜量人力物力去合成足够多的新产品，才有可能从茫茫「人」海中找到那个独特的「我」。我们这一支还有个特点是根本没有紫外接收，这导致创造者想要对我们进行分析和纯化的难度都大年夜大年夜进步，很难做到知足的纯度。

那段日子，我的创造者们就似乎在重重迷雾中摸黑摸索，只能沉下心来，一边一向做实验，一边在全球前沿药化文献中寻找偏向。他们懂得到，药物构造的环系可以增长分子刚性，加强靶点亲和力，进而改良成药性。受此启发，对普瑞巴林的开环构造进行成环润饰，然而成果并不睬想：获得的 20 多个单环构造分子半克制浓度(IC50)均大年夜于 1 μM，对钙离子通道 α2-δ 亚基的靶点亲和力较低。难道，这条路从一开端就走错了?

好在工夫不负有心人，一位创造者在日常文献进修中，有时发清楚明了我的一个「近亲表姐」，离找到我已经很近了!我的团队还在实验室发明，在普瑞巴林的构造中参加并环构造，获得的双并环，可进一步晋升分子刚性、靶点亲和力和生物运费用;而在双并环基本上增长环系获得新鲜的并三环笼状构造，并在此基本上持续优化增长1个“奥妙的”碳原子。此时是 2016 年 5 月，我，HSK16149，隆重登场!

图 1 我的肖像[6]

比拟开环构造，并三环笼状构造的我身材更结实(分子刚性增长);测试显示我的药理活性、靶点亲和力、生物运费用及中枢安然性比我的兄弟姐妹们大年夜幅进步，我的 IC50 达到3.96 nM[6]。据说，当时连从业数十年的 CDE 资深专家，刚见到我的模样都惊奇了——他从来没有见过如许的并三环笼状构造，为此还邀请我的创造者赴京商量呢!这对于身经百战的药化专家来说也是一项殊荣。

我的成长：弯道超车、后来居上，我是若何狂飙 19 个月

我的出生让全部团队都振奋起来，然则此时离我可以或许实现造福 DPNP 患者的任务还有很长一段路要走，以及很多考验要经由过程。我必须尽快成长。在「人生」第一轮大年夜考中，我终于有机会与「老大年夜哥」在临床前研究里同台竞技：

放射性配体受体结合实验显示，我的体外受体结合活性是「大年夜哥」的 23 倍[6];

在链脲霉素引诱糖尿病苦楚悲伤模型中，我的起效剂量为 3 mg/kg，「大年夜哥」的起效剂量为 10 mg/kg [6](图 2);

大年夜鼠转棒模型实验显示，我引起中枢副感化的起效剂量为 100 mg/kg，「大年夜哥」的起效剂量为 30 mg/kg，故而我具有 3 倍于「大年夜哥」的中枢安然性[6]。

2018 年 8 月，我带着本身的第一轮测验成就，向我们药物界的「高等学府」NMPA CDE 申请参加我人生中第二轮大年夜考——Ⅰ 期临床实验。

同年 12 月，经由「高等学府」赞成，我进入了 Ⅰ 期临床实验的考场，可是难题又摆在面前——用于人体时，我的合适治疗剂量是若干呢?我的特别出身(钙离子通道调节剂)注定了我没有药效学标记物，很难肯定合适临床剂量。但关关惆怅，关关过。剂量问题容不得涓滴暧昧，我经由千锤百炼的重重考验，终于获得了 4 个相对合适的剂量，还有一个重大年夜发明：我进入体内可快速接收，健康人单次口服 40 mg 后，最大年夜浓度时光(Tmax)为 1.9 h[7]。于是我向「高等学府」申请进入下一轮大年夜考——那就是 Ⅱ/Ⅲ 临床实验。

在申请参考后，我又经历了漫长的等待，直到 2020 年 9 月我才经由过程考前必经的医学伦理审查，此时我已落后于同赛道上另一个小伙伴「迈瑞巴林」16 个月了。但我和团队并不气馁，日夜兼程地追赶。

2020 年 12 月，在我的呼唤下，前来赞助我测验的第一例病人入组(FPI)，我和「迈瑞巴林」的差距小小地追上了一个月;2022 年 7 月，跟着赞助我测验的最后一例病人出组(LPO)，我们的差距缩小到 6 个月;填写最后的答卷——总结申报时，我分秒必争，和对方几乎同步递交了阅卷申请(NDA);等拿到初步测验成就(药品注册批件)时，我在时光上已领先 3 个月。

一项最新研究注解，在我国 2 型糖尿病(T2DM)归并糖尿病四周精神病变(DPN)的患者中，57.2% 归并有糖尿病性四周精神病理性苦楚悲伤(DPNP)[1,2]。早在 2013 年，T2DM 归并 DPNP 推算患病人数就已高达 2200 万人[3]。到今天，DPNP 患者总数会是一个加倍宏大年夜的数字。

我的成就：快速镇痛、无需滴定，耐受性较好

为了摸索我毕竟可否完成镇痛的义务，我的创造者们为我组织了此次大年夜考——一项摸索我在中国 DPNP 人群中疗效与安然性的 Ⅱ/Ⅲ 期随机、双盲、对比、适应性设计研究。这是我的测验路径：

图 3 我的测验路径

而我交出的答卷是：与安慰剂比拟，经我治疗的患者从第 1 周起苦楚悲伤减轻。治疗 13 周，在 40 mg/d 和 80 mg/d 两个剂量下，与安慰剂比拟，我的治疗可以或许明显降低 DPNP 患者的每日苦楚悲伤评分(ADPS)[8](图 4)。我在发挥感化时无需滴定剂量，便于临床大夫灵活应用;对患者来说服用也很便利。我也有一些掉分项，治疗中出现的不良事宜(TEAE)这一题中，我的答复是可能有轻至中度 TEAE，主如果头晕，但持续不久，无需额外治疗[8]。

图 4 我的答卷[8]

DPNP 属于产生相对较早的糖尿病并发症，我国糖尿病病程 ≤5 年、归并 DPN 的 T2DM 患者中，高达 48.4% 会归并 DPNP[1]。数切切糖尿病患者正遭受着 DPNP 带来的苦楚与熬煎，苦楚悲伤会造成患者睡眠质量低下、工作效力降低、生活质量恶化，甚至引起焦炙、抑郁等其他精力心理问题，并导致医疗包袱增长[2,3]。患者亟需更有效的药物。

我的问世，弥补了国内钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂治疗 DPNP 的空白;而我的有效性和安然性证据均来自中国人群。我肩负的任务，是赞助更多患者减轻难言之痛，回归正常生活;也促进中国的自立立异药物在全球发挥更大年夜影响力。DPNP 是表现我治疗价值的范畴之一，将来在更广泛的治疗范畴中，如带状疱疹相干苦楚悲伤、中枢性神经痛、纤维肌痛、广泛性焦炙、睡眠障碍等，我或将进一步发挥本身的应用潜力;同时我也等待更多同样优良的镇痛界伙伴出现，联袂造福广大年夜患者。

参考文献

1. Li C, Wang W, Ji Q, et al. Prevalence of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus and diabetic peripheral neuropathy: A nationwide cross-sectional study in mainland China[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2023, 198:110602.

2. 中国医师协会神经内科医师分会苦楚悲伤和感到障碍专委会. 糖尿病性四周精神病理性苦楚悲伤诊疗专家共鸣[J]. 中国苦楚悲伤医学杂志, 2018, 24(08):561-567.

3. 朱谦, 樊碧发, 张达颖, 等. 四周精神病理性苦楚悲伤诊疗中国专家共鸣[J]. 中国苦楚悲伤医学杂志, 2020, 26(05):321-328.

4. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision[J]. Eur J Neurol, 2010, 17(9):1113-e88.

5. 陈宝泉, 李彩文, 史艳萍, 等. 普瑞巴林的药理感化及临床评价[J]. 中国新药与临床杂志, 2010, 29(01):11-14.

6. Gou X, Yu X, Bai D, et al. Pharmacology and Mechanism of Action of HSK16149, a Selective Ligand of α2δ Subunit of Voltage-Gated Calcium Channel with Analgesic Activity in Animal Models of Chronic Pain[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2021, 376(3):330-337.

我的瞻望：持续前行、不辱任务，赞助更多患者改良生活

7. Chen Q, Wu Q, Song R, et al. A phase I study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel, potent GABA analog HSK16149 in healthy Chinese subjects[J]. Front Pharmacol, 2023, 14:1296672.

于是，为了寻找能使中国人群获益的 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂，我的创造者们提议了十年冲锋。2014 年 12 月，海思科医药集团就进行筛选立项，志在研发有效性及安然性更佳的普瑞巴林迭代镇痛新药，为我的出身迈出了坚实的一步。

8.Guo, X., Zhang, T., Yuan, G., Yukun, L., Hua Ma, J., and Hong-Mei, L. (2023). 224-OR: the effcacy and safety of HSK16149 in Chinese with diabetic peripheral neuropathic pain - a randomized, double-blinded, placebo and pregabalin-controlled phase II/III study. Diabetes 72. doi:10.2337/db23-224-OR.

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