肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的弥漫性肺部疾病，在全球中每百万人有6-7例患病。该疾病的特征为肺表面活性剂在肺泡内的异常堆积，并最终导致进行性呼吸衰竭并增加感染风险。

PAP具有三种不同的病因：遗传性、自身免疫性和继发性，约90-95％的PAP病例为自身免疫病。尽管目前已经报道了导致遗传性PAP的相关突变。然而尚未对导致自身免疫性PAP（aPAP）的遗传基础进行更详尽的研究。

越来越多的证据表明，MHC（主要组织相容性复合体）区域中常见的遗传突变与罕见的自身免疫性疾病相关，因此对HLA（人白细胞抗原）等位基因的研究涉及了aPAP的发病风险以及针对GM-CSF的自身抗体的研究。

aPAP全基因组相关性研究的曼哈顿图

在该研究中，研究人员对198位日本aPAP患者和395位对照参与者进行了全基因组关联研究。结果显示，MHC区域常见的位于6p21的遗传突变位点rs138024423与疾病的发病风险显著相关。

HLA精细定位研究显示，常见的HLA II类等位基因HLA-DRB1*08:03能够强烈推动该信号。HLA-DRB1*08:03也与抗GM-CSF抗体水平的升高相关，而抗GM-CSF抗体是该疾病的一个关键驱动因素。

MHC区域突变与aPAP发病风险的关联性

综上，该研究结果证实了aPAP的可遗传成分，并揭示了潜在的遗传倾向会导致抗体的异常产生。

原始出处：

Sakaue, S., Yamaguchi, E., Inoue, Y. et al. Genetic determinants of risk in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Nat Commun 12, 1032 (15 February 2021).

 

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