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虽然恩杂鲁胺(ENZ)已被广泛用于治疗新生或去势抵抵抗转移性前列腺癌,但耐药性的产生和疾病的进展最终不可避免。
目前尚无获批的靶向药物来特异性延缓或克服ENZ耐药。
最近,有研究人员选择了几个ENZ耐药细胞系,复制了大多数ENZ耐药患者的临床特征。与亲本ENZ敏感细胞相比,研究人员利用高通量药理筛选来鉴定对ENZ耐药细胞系具有更大细胞毒性作用的化合物。研究人员还在体外和体内验证了潜在的靶向药物,并使用基因敲除和过度表达试验来研究ENZ耐药前列腺癌的依赖性。研究结果表明,ABT199(BCL-2抑制剂)和IMD0354(IKKB抑制剂)在体外和体内被鉴定为ENZ耐药细胞系的强效和选择性抑制剂,并进一步通过BCL-2和IKKB的功能缺失检测得到了验证。值得注意的是,研究人员观察到ENZ敏感细胞系中BCL-2和IKKB的过度表达足以导致ENZ耐药性的出现。此外,研究证实了BCL-2或IKKB抑制剂可以抑制异种移植中ENZ耐药性的发展。然而,在匹配的去势敏感/耐药临床样本中对BCL-2和IKKB的验证表明,在患者中同时出现恩杂鲁胺/阿比特龙耐药时,只有IKKB的蛋白水平增加。
BCL-2或IKKB抑制剂能够阻止ENZ抗性的发展
最后,研究人员指出,研究结果确定了临床相关ENZ耐药前列腺癌细胞在体外和体内对BCL-2和IKKB依赖性,但IKKB上调似乎与人类去势耐药前列腺癌的进展有更大的相关性。
原始出处:
Yi Liang , Sujeeve Jeganathan , Stefano Marastoni et al. Emergence of Enzalutamide resistance in prostate cancer is associated with BCL-2 and IKKB dependencies. Clin Cancer Res. Feb 2021
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