前列腺癌细胞状态取决于转录因子雄激素受体（AR）的活性，而后者是原发性和晚期疾病的主要治疗靶标。目前对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗策略为第二代雄激素靶向疗法，包括恩杂鲁胺（enzalutamide）和阿比特龙（abiraterone）。

mCRPC通常是致命的，且会表现出对第二代雄激素靶向疗法的内在性或获得性抵抗力，对免疫检查点抑制剂的反应最小。然而，在癌症和免疫细胞中驱动耐药性的相关细胞程序仍知之甚少。

在该研究中，研究人员分析了来自14位晚期前列腺癌患者的涵盖所有常见转移部位样本（骨，淋巴结和肝脏）的单细胞转录组数据。结果显示，与治疗暴露无关，癌细胞普遍共表达多种雄激素受体亚型蛋白，包括被认为介导雄激素靶向疗法耐药性的截短体蛋白。

在不同疾病阶段和耐药状态中普遍共表达多种AR亚型

研究人员发现，恩杂鲁胺的耐药性与癌细胞固有的上皮-间质转化（EMT）进程和TGF-β信号转导通路相关。小细胞癌细胞显示出了不同的表达程序，这些程序由HOXB5、HOXB6和NR1D2以及转录调节因子促进可塑性所驱动。此外，一部分患者在恩杂鲁胺治疗后，克隆扩增的细胞毒性CD8+T细胞中的功能紊乱相关标志物呈现高表达。

恩杂鲁胺治疗的腺癌细胞中EMT和TGF-β相关信号上调

总而言之，该研究结果揭示了转移性去势抵抗性前列腺癌的癌症和免疫学特征，这些发现也为该疾病相关治疗策略的开发提供了一定的理论基础。

原始出处：

He, M.X., Cuoco, M.S., Crowdis, J. et al. Transcriptional mediators of treatment resistance in lethal prostate cancer. Nat Med (04 March 2021).

 

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