进行性运动改变和纹状体中棘神经元（MSNs）的选择性死亡是亨廷顿病（HD）的主要病理特征，HD是由亨廷顿（HTT）基因编码区CAG三核苷酸重复序列扩增引起的一种神经退行性疾病，也是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。HD患者常在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，最终导致患者死亡。

目前大多数研究都集中在HD最终蛋白产物的致病作用上。然而，越来越多的证据表明，突变的HTT mRNA中扩增的CAG重复序列和衍生的小CAG重复RNAs（sCAG）参与了HD的病理生理过程。蛋白质与RNA毒性对HD病理生理学的个体贡献在很大程度上仍不明确，在HD中受到强烈干扰的其他小RNA（sRNA）的作用尚不确定。

在这项研究中，研究人员将从未受影响个体（CTL-sRNA-PT）和HD患者（HD-sRNA-PT）的壳核中纯化的sRNA注射到野生型（WT）小鼠的纹状体中，并进行全面的行为、生化和转录组分析。研究证明，HD-sRNA-PT足以在体内诱导HD病理。注射HD-sRNA-PT的小鼠表现出运动异常、纹状体HD相关蛋白水平降低、间接通路中断和强烈的转录异常，这些都与人类HD病理学相似。

重要的是，研究人员发现特异性阻断sCAG仅在有限程度上减轻HD-sRNA-PT的神经毒性。这一观察结果促使他们能鉴别出其他富含HD壳核的具有神经毒性的sRNA物种。作者团队在HD壳核中检测到高水平的tRNA片段（tRFs），并在体外验证了丙氨酸衍生tRF的神经毒性。这些结果突出表明，HD-sRNA-PT具有神经毒性，提示多种sRNA参与纹状体功能障碍和一般转录组学改变，这有利于基于阻断sRNA介导的毒性的治疗策略。

综上所述，本研究的结果表明，来源于人脑壳核的HD-sRNA可触发幼年小鼠的运动协调异常，并重现HD的主要病理特征。目前的研究结果支持这样一种观点，即sRNA的协调活动，包括sCAG，这可能是HD的一个致病因素，这也进一步表明sRNA的阻断应该被视为一种治疗策略。

Creus-Muncunill, J., Guisado-Corcoll, A., Venturi, V. et al. Huntington’s disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice. Acta Neuropathol 141, 565–584 (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-021-02272-9

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