Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）是一种罕见的加速衰老的疾病，其特点是心肌梗死或中风导致的过早死亡。它是由LMNA基因中的单核苷酸突变引起的，这些突变激活了一个隐性的剪接供体位点，导致产生一种有毒形式的层粘连蛋白A，即所谓的早老素。

最近，Nature Medicine杂志背靠背上线了两篇早衰症的基因疗法，其中Francis S. Collins团队提出了一种潜在的遗传治疗策略，即利用反义肽结合的磷脂酰亚胺形态低聚物（phosphorodiamidate morpholino oligomers，PPMO）来阻断突变转录物的致病性接合。在几个候选者中，PPMO SRP-2001可以最显著的减少患者成纤维细胞中的早老素转录物。静脉注射SRP-2001到HGPS的转基因小鼠模型中，可以使其主动脉中早老素的转录物显著减少，而主动脉是HGPS发病关键的靶组织。长期连续使用SRP-2001治疗可使小鼠寿命延长61.6%，并挽救了大动脉中血管平滑肌细胞的损失。这些结果为后续进行人体试验提供了依据。

在同期的Nature Medicine杂志，Tom Misteli团队也发文，其采用体外筛选和体内验证相结合的方法，系统地探索靶序列、骨架化学和作用机制的影响，以确定用于HGPS治疗的优化反义寡核苷酸（ASOs）。在198个ASOs的库中，最有效的ASOs靶向LMNA外显子12交界处，并通过非RNase H介导的机制发挥作用。

用优化的候选前导药物治疗可延长HGPS小鼠模型的寿命。早老素转录水平在体内稳健地降低，但早老素降低的程度在不同组织之间有所不同，这表明早老素在体内有较长的半衰期和组织特异性的周转。

这些结果确定了一类新的HGPS治疗药物，并为HGPS疾病机制提供了深入的认识。

 

原始出处：

Madaiah Puttaraju et al. Systematic screening identifies therapeutic antisense oligonucleotides for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine (2021). 

Michael R. Erdos et al. A targeted antisense therapeutic approach for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine (2021).

 

 

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