Rademark等人在一个荷兰早发性阿尔茨海默病(EOAD)大家族中使用连锁分析确定了染色体7q36的候选区域。对该区域的后续研究显示，在荷兰家族中，染色体倒位破坏了DPP6的编码序列。而在一个大型EOAD比利时队列中，也发现了一些罕见的非同义变异。

DPP6编码一种主要在大脑中表达的跨膜蛋白，其与钾通道Kv4.2结合，并调节其门控活动、树突状细胞兴奋性和海马锥体神经元的可塑性。体外模型显示错义变异体携带者脑组织中DPP6表达减少、蛋白质丢失，这导致Dpp6-KO小鼠过度兴奋和行为改变。

本文主要研究在了三个欧美队列中DPP6编码变异体与AD潜在关联的全外显子序列数据（WES）：家族性阿尔茨海默病测序(FASe)项目，一个不相关的EOAD和一个不相关的AD测序项目(ADSP-pht 003392.V7.P4)。本研究还检测了DPP6的五种异构体（ENST000037770，ENST0000406326，ENST0000406326，ENST0000332007，ENST0000427557）。本研究使用PLINK 1.9进行单变量logistic回归分析，并进行两项负荷试验：(1)MAF≤1%的非同义罕见变异；(ii)使用SKAT-O的CADD ≥ 20的非同义变异体。在所有分析中，研究人员使用性别和前三个遗传主要成分（PC）作为协变量。

本研究在FASe中鉴定了15个DPP6变异体，在EOAD中鉴定了32个，在ADSP中鉴定了143个。在所有被检查的队列中，没有一个单一的变异是显著的。在ADSP和EOAD队列中，研究人员分别鉴定了42个和3个MAF≤1%的非同义变异以及39个和2个CADD≥20的变异，SKAT-O检验不显著。对于FASe队列，研究只检测到一个CADD≥20的罕见非同义变异，因此该队列对于基因负荷方面是非信息性的。

综上所述，本研究中发现的任何其他罕见变异目前尚没有证据证明会给欧美人群中的AD带来风险。

Tags： Acta Neuropathologica: 缺乏证据支持DPP6序列变异在欧美人群阿尔茨海默病中的作用