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结直肠癌(CRC)是全球范围内的一个主要公共卫生问题。在2018年,CRC作为第四大癌症,有近180万新病例和881,000例死亡病例。尽管目前对于CRC的治疗已有所改善,但晚期CRC仍无法治愈。结肠镜检查是预防CRC的一个基础策略,但不能提供全面的预防措施。
既往的流行病学研究和荟萃分析显示,他汀类药物的使用与CRC的发病率降低之间存在关联性。先前的研究显示,他汀类药物能够通过介导BMP(骨形态发生蛋白)信号转导通路作用于CRC,然而,其确切的细胞靶点和潜在机制仍有待研究。在该研究中,研究人员通过基于阵列的激酶测定,评估他汀类药物对于癌细胞信号转导的影响。
研究人员对接受或未接受洛伐他汀(Lovastatin)治疗的CRC细胞进行动力学分析。并在不同的CRC细胞系中,进行了免疫印迹实验、siRNA介导的基因敲除实验以及特定BMP抑制剂Noggin处理以进一步的验证激酶阵列分析的发现。并通过CRC患者的移植瘤实验和辛伐他汀(Simvastatin)治疗证实了以上发现的相关性。
他汀治疗后CRC细胞中磷酸化蛋白组的变化
结果显示,激酶组分析可以区分由10μm洛伐他汀引起的非特异性毒性作用和由2μm洛伐他汀引起的对细胞信号转导的特异性作用。他汀类药物能够诱导PTEN活性的上调,并导致PI3K/Akt/mTOR信号的下调。
患者的他汀类药物治疗和移植瘤小鼠模型
当采用特定的BMP抑制剂Noggin对细胞进行处理、敲低PTEN或转染具有持续活性的AKT,均能够消除洛伐他汀对mTOR磷酸化的影响。在移植瘤和辛伐他汀治疗的患者中同样证实,他汀类药物能够介导BMP通路的激活、PTEN的活化以及mTOR信号的下调。
总而言之,该研究结果揭示,在CRC中他汀类药物能够诱导PTEN的BMP特异性激活并抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。
原始出处:
Ouahoud, S., Jacobs, R.J., Peppelenbosch, M.P. et al. Kinome-wide analysis of the effect of statins in colorectal cancer. Br J Cancer (19 March 2021).
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