近日，BMJ发表了一篇题为The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability的研究。研究指出，辉瑞/BioNTech的covid-19疫苗（下文简称辉瑞疫苗）的一些早期商业批次的完整mRNA分子水平低于预期，这引发人们对如何评估mRNA这种新型疫苗平台产生质疑。

去年12月，欧洲药品管理局(EMA)对辉瑞疫苗进行分析时遭受网络攻击，该机构审查中的40多兆字节的机密信息被公布在暗网上，包括BMJ在内的几位记者和世界各地的学术界人士都收到了泄露信息的副本。这些信息来自匿名电子邮件账户，EMA目前正在进行刑事调查。

BMJ的众多文件BMJ均已审查完毕所有泄漏文件。文件显示，监管机构对开发用于商业生产的疫苗批次中完整mRNA出乎意料的低水平表示关注。EMA高级官员于11月23日发送的一封电子邮件概述了一系列问题。简而言之，商业生产并未生产出预期规格的疫苗，而监管机构也不确定其含义。EMA向辉瑞公司提出了两个“主要反对意见”，以及其他一系列希望解决的问题。

该电子邮件指出，临床批次RNA完整性/截短百分比为78％，但是商业批次RNA完整性/截短百分比为55％，差异显著。具体来说，EMA对为商业化生产而开发的疫苗批次中完整mRNA的数量意外偏低（约55%）有很大担忧，并且为何出现完整性偏低，是否与RNA不稳定性相关等根本原因尚不清楚，这种RNA完整性丧失对疫苗安全性和有效性的影响也“尚待确定”。

然而最终，12月21日，EMA授权辉瑞疫苗，并在其网站上发布的技术文件公开评估报告中指出，"在当前大流行的紧急背景下，辉瑞疫苗质量、有效性以及安全性均已达标 "。

在文件泄漏后，EMA在随后一份声明中声称，泄露的信息被部分篡改，虽然单个邮件是真实的，但来自不同用户的数据汇总，从多个文件夹和邮箱中创建了截图，并且由泄漏者添加了额外的标题。

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尽管EMA已发布声明进行解释，然而对11月23日邮件中的疑问如何得到解决，从而为辉瑞疫苗开绿灯这一关键问题，并未给出具体回答。

另一方面，这些文件也为医学界提供了一个反思新型mRNA疫苗质量保证的复杂性的机会，其中包括从mRNA和载体脂质的量化和完整性到测量颗粒大小的分布和封装效率，特别值得关注的是RNA的不稳定性，它是与所有mRNA疫苗相关的最为重要的变量之一，但迄今为止，临床界很少受到关注。RNA的不稳定性不仅与辉瑞生物技术公司的疫苗有关，也与Moderna、CureVac等所有生产mRNA疫苗有关。RNA的不稳定性是研究人员开发基于核酸的疫苗的最大障碍之一。mRNA技术对冷链要求十分严格，通过将mRNA封装在脂质纳米颗粒（盒）中来解决这一技术问题。

荷兰乌得勒支大学药学教授Daan J.A. Crommelin及其同事去年年底在《药物科学杂志》的一篇评论指出， "完整的mRNA分子对其作为疫苗的效力至关重要，即使是轻微的降解反应，沿着mRNA链的任何地方，也会严重减缓或停止该链的正常翻译性能，从而导致目标抗原表达不完全 "。目前，基于mRNA的疫苗的具体监管指南尚未制定。

BMJ的特别报道指出，11月发生的事件是否构成mRNA疫苗商业化生产中的险情，目前还不清楚。进一步询问辉瑞、Moderna和CureVac以及几个监管机构，他们认为针对covid-19的疫苗的mRNA完整性可以接受的百分比是多少。也没有人提供任何具体的细节，在随后的信件中，EMA、美国食品和药物管理局（FDA）以及加拿大药品监管机构加拿大卫生部都表示，与可接受性标准相关的具体信息是为保密信息。

但是，EMA确实承认疫苗效力取决于是否存在适当量的完整mRNA，却没有评论被截断的mRNA如何影响疗效。加拿大卫生部表示，辉瑞已对商业疫苗批次中完整性降低的根本原因进行了调查，并且“对其工艺进行了更改，以确保改善完整性并使其与临床试验批次一致。”

此次风波主角辉瑞公司也拒绝评论其目标的mRNA完整性百分比是多少，不愿意谈及某些批次的mRNA完整性百分比意外偏低的原因，这也让人怀疑这种情况是否会再次发生。Moderna则拒绝回应The BMJ任何问题，而CureVac则告诉The BMJ，"现在提供细节还为时过早"。

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这些信息的短缺也反映出，即使是监管机构，对于如何充分评估这项新技术的证据也缺乏确定性。

在寻求答案无果后，BMJ从Daan J.A. Crommelin得到的答案是，对于小分子量、低分子量产品，活性药物成分的完整性通常接近100%。若按照如此标准，辉瑞疫苗早前批次与其相距甚远。对于mRNA疫苗这一新型疫苗呢？答案更一无所知。

原文出处：

The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n627

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