非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种代谢综合征的肝病表现，涵盖了从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列肝脏疾病。NASH可进展为肝硬化，终末期肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。大量的队列研究表明，在过去十年中，NAFLD相关的HCC的患病率增加了四倍，在肝脂质种类中，胆固醇被认为是NASH发展中的主要脂毒性分子，而膳食胆固醇对血浆和肝胆固醇的体内平衡具有重要影响，另外，肠道菌群与其宿主具有共生关系，并通过代谢大肠中的饮食成分（包括胆固醇）来贡献营养和能量。有研究表明，肠道微生物的组成失衡是NAFLD的发展及其向NAFLD-HCC的发展的危险因素。微生物的代谢物，如胆汁酸，短链脂肪酸和三甲胺可有助于NAFLD的发展。因此，本项研究旨在探究饮食胆固醇是否通过调节肠道菌群及其代谢产物驱动了NAFLD-HCC的发展。

 

 

      研究人员将高脂/高胆固醇（HFHC），高脂/低胆固醇或正常的食物喂给C57BL / 6小鼠14个月。将降胆固醇药物阿托伐他汀施用于HFHC喂养的小鼠。将无病小鼠的粪便与不同饮食的小鼠一起移植，以确定胆固醇调节菌群在NAFLD-HCC中的直接作用。通过16S rRNA测序对肠道菌群进行分析，并通过液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学分析对血清代谢产物进行分析。

 

 

      结果显示高饮食胆固醇导致小鼠脂肪变性，脂肪性肝炎，纤维化和最终HCC的出现，并伴有胰岛素抵抗。胆固醇诱导的NAFLD-HCC的形成与肠道菌群营养不良有关。微生物群组成在脂肪变性，脂肪性肝炎和HCC阶段明显聚集。粘螺旋菌，脱硫弧菌均明显增加；而双歧杆菌和拟杆菌HFHC喂养的小鼠体内则明显匮乏，这在人类高胆固醇血症患者中得到了证实。饮食中胆固醇引起的肠道细菌代谢物改变包括牛磺胆酸增加和3-吲哚丙酸减少。此外，阿托伐他汀的使用可恢复胆固醇诱导的肠道菌群失调，并完全阻止了NAFLD-HCC的发展。

 

 

      由此可以证实饮食中的胆固醇通过诱导小鼠肠道菌群和代谢产物的改变来驱动NAFLD-HCC的形成。胆固醇抑制疗法和肠道菌群操纵可能是预防NAFLD-HCC的有效策略。

 

 

 

原始出处：

Xiang Zhang. Et al. Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. GUT.2021.

 

 

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